Особливості шляхів надходження в організм отрут і ксенобіотиків

Надходження через дихальні шляхи.
Динаміка надходження отрут через дихальні шляхи в організм пов'язана з агрегатним станом: дим, газ, пил, туман. Шлях надходження через дихальну систему є найбільш швидким (через велику поверхню легеневих альвеол –
близько 100 м2, а також безперервного капілярного легеневого кровотоку), хоча формується загальний бар'єр повітря-кров, що складається з біомембран, ліпідів і мукоїдів (слизу). Проникнення в організм летких речовин частково починається вже у верхніх дихальних шляхах і трахеях (HF, HCl, оцтовий альдегід).
Проникнення через біомембрану відбувається за законами простої дифузії і за градієнтом концентрацій. Швидкість надходження в основному визначається фізико-хімічними характеристиками летких сполук і у меншому ступені фізіологічними функціями організму (інтенсивності дихання та швидкості кровообігу). При сталих концентраціях токсикантів та їх парів у повітрі, концентрація токсиканта в крові швидко зростає, а потім залишається постійної - відбувається насичення (сатурація). Згодом вміст отрути в артеріальних і венозних системах вирівнюється. Граничний вміст неелектролітів у крові залежить від їх розчинності : чим розчинність вище, тим довше отрута надходить у кров і навпаки (для звичайних вуглеводнів). Значне місце серед отрут, що надходять в організм, займають аерозолі.
Аерозоль - суміш часток різного розміру і динаміка їх седиментації (осі-дання) у різних відділах дихальних шляхів буде різною. Але на характер протікання процесу впливає велика кількість характеристик самого аерозолю: розмір і форма часток, гігроскопічність, заряд, поверхнева активність. Відносно великі частки осідають у верхніх відділах дихальних шляхів і місцях, де повітряні
потоки змінюють свій напрямок на вигинах стінок дихальних шляхів. Більш дрібні частки проникають у більш  дрібні отвори. Частки розміром менш 5 мікронів затримуються в меншому ступені через броунівський рух. Частки більше 10 мікронів осаджуються в носі і носоглотці, частки  розміру 2 і менше мікронів досягають альвеол. Краще затримуються важкі і більш гігроскопічні частки.
Частки, що осіли до початку бронхіол зі слизом рухаються угору і поступово видаляються з організму. Всмоктування водорозчинних і токсичних аерозолів може відбуватися по всій довжині дихальної системи.

Всмоктування в ШКТ

Деякі отрути всмоктуються вже у слизовій  рота і відразу надходять у кров. Вони не піддаються дії харчових соків і довше затримуються в крові.
При всмоктуванні із шлунка кислотність може підсилювати резорбцію (всмоктування). Отрути можуть сорбуватися харчовими масами і їхній контакт із слизовою шлунка утруднюється.
На швидкість і ступінь всмоктування впливають різноманітні фізіологіч-них чинники.
Жиророзчинні і неіонізовані молекули всмоктуються, а іони - ні. Важкі метали можуть сполучатися з органічними лігандами, які екранують (змінюють) заряд,  що  покращує всмоктування,  можуть  змінюватися ступені окиснення елементів. Нерозчинні сполуки свинцю стають розчинними.
Основне всмоктування отрути відбувається в тонкому кишечнику. У загальному випадку бар'єр кишкове середовище / кров це: епітелій, мембрана
епітелію з боку капіляра, базальна мембрана капіляра/. Hg, Cu і деякі токсини порушують всмоктування. На резорбцію впливає реакція середовища, ферменти, що утворюють  сполуки, може відбуватися ушкодження кишкового епітелію. Жиророзчинні добре всмоктуються дифузією; для електролітів усе визначається їхньою силою (чим слабкіше електроліт, тим сильніше він всмоктується). Для основ і кислот всмоктування найкраще для інтервалу 8 > рК > 3 (рК= - lg Кдис).
Метали головним чином всмоктуються у верхньому відділі тонкого кишечника. Лужні метали всмоктуються повністю та  швидко, лужноземельні - приблизно на 20-60%, вони утворюють важко розчинні фосфати і оксалати (солі оксалатної кислоти). Практично не всмоктуються міцні металобілкові комплекси.

Проникнення через шкіру

Шкіра - складна комплексна структура. Секреція, екскреція, регенерація якої спрямована більше на видалення речовин, ніж на їх всмоктування. В будові шкіри виражені 3 комплексні шари:
•    епідерміс (шкірочка)
•    дерма (властиво шкіра)
•    підшкірна жирова клітковина
Найбільшими бар'єрними властивостями характеризується верхній ороговілий шар епідермісу. Без цього шару шкіра має дуже слабкі бар'єрні функції, підсилюється надходження через неї речовин у кров. У людини надходження може відбуватись як через епідерміс, так і через волосяні фолікули, сальні та потові залози.
Швидкість дифузії через шкіру підкоряється закону Фіка

                                              JS = KP / ∆CS   ,

де: JS – приплив речовини, KP – константа проникності, CS– різниця концентрацій речовини по обох сторонах мембрани.
Через шкіру легко проникають жиророзчинні речовини і практично не проникають електроліти. Але найбільшою  здатністю до проникнення, через шкірні бар'єри в лімфу і кров відзначаються амфіпатичні  речовини (розчинні одночасно у воді і  жирах).
Прогностична оцінка здатності до проникнення в значному ступені пов'язана з коефіцієнтом розподілу вода - масло, а також розміру та просторової будови молекул.
Щоб оцінити в порівняльному плані здатність речовини проникати через інтактну (неушкоджену) шкіру іноді порівнюють ефект дії при надходженні двома шляхами:
- для фосфорорганічних речовин по шкірно-венозному коефіцієнту



де: J50 – доза речовини, що знижує активність холінестерази (фермент, що викликає гідроліз) на 50%.
•    іноді застосовують шкірно-оральний коефіцієнт:



 Транспорт ксенобіотиків в організмі

Незалежно від шляху надходження отрут всі вони опиняються в крові. Надалі отрути і їх метаболіти транспортуються в організмі в різних формах:
•    Нереагуючі неелектроліти частково розчиняються в рідкій частині крові, а частково абсорбуються еритроцитами. Значна частина ксенобіотиків органічної природи зв'язується з білками крові - альбумінами - у комплекси різної міцності.
•    Білки мають винятково високу здатність зв'язуватися з металами. Вва-жається, що тільки катіони лужних металів перебувають у вільній формі, а всі інші перебувають у вигляді білкових комплексів. Деякі метали мають виражену спорідненість до певних типів білків: ферум зв'язується з β-глобуліном (феритином), а купрум, зв'язуючись у печінці із глобулінами, утворює церулоплазмін.
Для багатьох металів має значення транспорт з клітинними елементами крові, особливо з еритроцитами (арсен, плюмбум).
Відомо чотири механізми транспорту через біомембрани:
1.    Проста дифузія;
2.    Фільтрація;
3.    Піноцитоз;
4.    Активний транспорт.
Дифузія через мембрани  за градієнтом концентрації  описується рівнянням
Фіка:  



де: D - швидкість дифузії; k - коефіцієнт дифузії даної речовини; A - площа мембрани; а - товщина мембрани; c1,c0 – концентрації по обох сторонах мем-брани.
      Ліпідорозчинні неелектроліти (спирти, ефіри, хлоровані вуглеводні ) легко проникають через мембрани і депонуються в неіонізованих середовищах.
Електроліти (припікальні рідини, солі важких металів) при  біологічних рН перебувають в іонізованому стані, тому важко проникають через мембрани ШКТ, гематоенцефалічний і плацентарний бар'єри.
Слабкі електроліти (органічні кислоти і основи – субстанціальні речовини багатьох ліків). Органічні кислоти, при біологічних рН, переходять у неіонізований стан, легко розчиняються в ліпідах і швидко всмоктуються в кров. Основи, навпаки, у шлунку іонізуються і тому не всмоктуються,  їх активне всмоктування відбувається в кишечнику, де середовище вважається нейтральним.
У всіх випадках помітним залишається фактор дифузії, що необхідно ураховувати при оцінці розподілу речовин в організмі.
      Фільтрація. Мембрани мають пори, але через наявність зарядів і відносно великих розмірів, іони та великі молекули проходити через них не можуть. Мембрани долають тільки ліпідорозчинні сполуки.
Піноцитоз вважається важливим механізмом надходження поживних ре-човин у клітину, відбувається інвагінація мембрани і утворення пухирця в цитоплазмі.
       Активний транспорт здійснюється через мембрани, проти градієнта концентрації з використанням спеціальних молекул-носіїв і з витратами енергії.
З однієї сторони мембрани молекула-носій набуває спорідненість до молекули отрути, на що витрачається АТФ. Комплекс носій+отрута проходить через мембрану і розпадається. Носій (вільний або зв'язаний) проходить назад через мембрану, після чого  цикл переносу отрути повторюється. Такий механізм активного транспорту, крім K,Na-насосу, здійснюється при нагромадженні йоду щитовидною залозою, всмоктуванні та виділенні нирковими канальцями.
Транспорт через гематоенцефалічний бар'єр і плаценту. Функції бар'єрів кров-мозок і кров-спинномозкова рідина здійснюються типовими ліпопротеїновими  мембранами, крізь які легко проникають жиророзчинні неелектроліти з швидкістю, пропорційною коефіцієнту розподілення масло-вода. Дифузія ліпідорозчинних речовин може відбуватися в обох напрямках. Катіони та аніони повільно проникають через обидва бар'єри, їх концентрація в тканинах мозку якийсь час залишається на більш низькому рівні, порівняно з кров’ю. Зворотна дифузія відбувається дуже повільно. Згодом може статися перерозподіл і концентрація металів в мозку підвищиться.
Плацентарний бар'єр,  як і гематоенцефалічний бар'єр, має ліпопротеїнову природу, але плацента – метаболізуюча  тканина, через неї легко проникають неелектроліти з відносно низькою молекулярною масою (до 1000).
З труднощами проникають іонізовані форми, але меркурій і селен проникають досить легко,  їх згодом знаходять у тканинах плоду.

Розподіл і депонування отрут в організмі

Розподіл - динамічний процес. Спочатку отрути надходять у кров з перерозподілом у лімфу, а далі у внутрішнє або зовнішнє клітинне середовище. Часто хімічні речовини в крові зв'язуються з альбумінами, що створює динамічний резерв отрути. Такі комплекси з крові не всмоктуються, тому у формуванні токсичного ефекту в організмі участі не беруть.
  Жиророзчинні накопичуються в жирових депо, нервових тканинах і печінці.
Отрути мають схильність вибірково депонуватися в окремих органах і тканинах (адреналін - у серці, 3-хлоретилен - у мозку, хлороформ - у наднирниках, тіофос - у печінці, нирках, слинних залозах).
Метаболічно інертні метаболіти з високою жиророзчинністю накопичу-ються у всіх органах і тканинах. На першій стадії усе регулює динамічна рівновага кров-тканина. Далі наступає статична рівновага, обумовлена сорбційною здатністю органу.
Тривалість зберігання отрути пов'язана з фізико-хімічними характеристиками.
Для розподілу металів загальні закономірності не виявлені, але помічено, що вони мають тенденцію депонуватися в ті ж органи і тканини, де утримуються у вигляді мікроелементів, а також накопичуватися в тканинах з високою метаболічною активністю: печінці, нирках, ендокринних залозах.
Важкі метали часто міцно зв'язуються з мембранами, чим порушують діяльність клітин.
Метали, схильні до утворення фосфатів, накопичуються в кісткових тка-нинах. Грубодисперсні колоїди, які утворилися із важкорозчинних сполук, вибірково затримуються в ретикулярно - ендотеліальних тканинах (печінка, селезінка, кістковий мозок). Добре відоме нагромадження будь-яких форм Hg, Cd у нирках, що пояснюють спорідненістю до SH-груп.

Метаболізм ксенобіотиків

Відразу після надходження ксенобіотиків в організм, починається їх трансформація, що приводить до повної або часткової втрати токсичних властивостей. Але може статися так, що вторинні метаболіти за токсичністю перевершать вихідні ксенобіотики (летальний синтез). Продукти летального синтезу можуть трансформуватися в менш небезпечні або нейтральні речовини. Відомо невелика кількість сполук, які біотрансформації не піддаються і виводяться з організму в незміненому вигляді. Біотрансформація спрямована на зниження жиророзчинності, підвищення полярності, водорозчинності молекул, що сприяє їх подальшому виведенню із сечею.
Метаболізм отрут відбувається у мікросомах печінки,  мітохондріях, крові за участю ферментів. Типовими механізмами біотрансформації речовин є окиснення, гідроліз, відновлення, кон'югація (зв'язування). Окиснення - найпоширеніший механізм біотрансформациіі отрут. У мікросомах відбувається гідроксилювання, ациклічне окиснювання (ароматичне гідроксилювання), дезамінування, сульфування. Подібним чином у мікросомах печінки відбувається трансформація великої кількості фармакологічних препаратів (барбітурати, морфін).
Оксидази, дегідрогенази, мітохондрії забезпечують окиснювання спиртів та альдегідів. Більшість спиртів наприкінці перетворюються в карбонові кислоти, ароматичні кислоти – у фенол-метильні групи. Летальний синтез найчастіше пов'язаний з процесом окиснювання (наприклад, фтороцтова кислота не є отрутою для організму, але в циклі Кребса вона окиснюється до дуже отруйної фторцитратної кислоти.  Метанол, етиленгліколь, анілін окиснюються до метаболітів, які є більш токсичними порівняно з вихідними речовинами.
    Відновлення може привести до більш або менш токсичних продуктів. У реакціях беруть участь мікросомальні ферменти. Нітросполуки ароматичних рядів відновлюються.
Гідроліз відноситься до розповсюджених способів інактивації (нейтралізації) отрут. Продукти арсенатної  кислоти, або органіка, що містить  арсен, гідролізуються в отрутний оксид арсену. Ферменти гідролізу – це естерази, які синтезуються в печінці, тому в період гострої інтоксикації необхідно зберігати нормальну діяльність печінки. Складні ефіри піддаються лужному гідролізу в тканинах і крові.
Кон'югація. Отрути і їх метаболіти утворюють полярні кон’югати з ендогенними субстратами, що слабко проникають через мембрани, добре розчинні у воді, тому легко виводяться з організму.

Виведення ксенобіотиків з організму

Процес здійснюється органами, відповідальними за зовнішню секреторну діяльність. Більшість ксенобіотиків виводяться із сечею і жовчю, а також з видихуваним повітрям, материнським молоком, слиною, секрецією в травний тракт. Леткі речовини (фенол, метан) виділяються при диханні в незмінному стані. Виведення через легені - це найшвидший шлях. Швидкість виведення залежить від фізико-хімічних властивостей речовин, які виводяться (чим менше маса і розчинність у воді, тим краще летять при подиху;  повільніше виводяться добре розчинні речовини).
Виведення із сечею відбувається шляхом клубочкової фільтрації, активного і пасивного транспорту в ниркових канальцях; у нижніх відділах канальців здійснюється пасивний транспорт, жиророзчинні  сполуки реабсорбуються  в кров, але повинні бути при цьому в неіонізованому стані,  якщо вони іонізовані, то фільтруються в клубочки. У верхніх відділах канальців  відбувається активний транспорт органічних кислот і сильних основ. Вважають, що таким же чином  транспортуються і слабкі органічні основи.
Після всмоктування із ШКТ отрути надходять у печінку і після трансформації у вигляді метаболітів або кон’югатів надходять до жовчі або крові. Встановлено, що метанол і нікотин виводяться через слизову у ШКТ; слабкі органічні кислоти, що дисоціюють  при рН кишечника, переходять з плазми крові в кишечник. Через товстий кишечник виділяються арсен, плюмбум, меркурій , з потом і слиною виділяється незначна кількість отрути. Біологічно активні речовини  - фармакологічні  препарати, нікотин, алкоголь -  виділяються з молоком матері і можуть бути причиною отруєння дитини. Характер клінічної картини протікання інтоксикації має індивідуальний розвиток у кожного організму. Велике значення має швидкість утворення метаболітів, яка лімітується генетичними, фізіологічними, зовнішніми факторами.


30.08.2013 manyava 0

ТОП користувачів