Зв'язок між хімічною структурою і біологічною активністю ксенобіотиків

Центральне питання токсикології

Доля ксенобіотика в організмі визначається його хімічною структурою.
 Біоефект впливу на організм може розглядатися, як підсумковий результат проходження речовини через ряд біокінетичних  фаз: абсорбцію, розподіл, метаболізм (біотрансформацію) і екскрецію.
У числі характеристик хімічної структури отрут перебувають валентно-молекулярні індекси. Методами регресії отримують коефіцієнти сорбції, розподілу, індекси біоконцентрації, показники водної розчинності. На основі цих характеристик можна робити висновки про ступінь токсичності і мобільності забруднювачів у навколишньому середовищі, про їх токсичність.
Одна з основ токсикологічної науки - вчення про зв'язок між структурою хімічних речовин і фізико-хімічних властивостей з однієї сторони і біологічною, зокрема токсикологічною дією, з іншої сторони.
Вивчення зв'язку будови і токсикологічної дії відомих ксенобіотиків дає можливість прогнозів щодо нових речовин. Однак це не є основою для абсолютної достовірності передбачень, тому що при цьому:
•    речовини з різною хімічною структурою можуть давати подібний ефект;
•    речовини з подібною структурою можуть давати відмінний ефект;
•    реакції на дію ксенобіотиків часто носять неспецифічний характер.
Але цілком очевидно, що специфічна дія отрут визначається їхньою хімічною структурою. При цьому під хімічною структурою розуміють усю сукупність фізико-хімічних характеристик речовини.
Хімічна реакція взаємодії «отрута-рецептор» відповідає закону діючих мас, що надійно обґрунтовує теорію рецепторів. Між отрутою і субстратом його дії виникає хімічний зв'язок, що створює токсичну дію. Тому біологічний ефект при контакті ксенобіотика з рецептором визначається значною мірою природою хімічних взаємодій (типом хімічного зв'язку). Існує  не менше чотирьох напрямків у вивченні проблеми «структура-дія»:
•    вивчення зміни біоактивності при введенні різноманітних радикалів у структуру молекули ксенобіотика;
•    визначення зв'язку активності молекул ксенобіотика з оптичною ізомерією;
•    вивчення зв'язку активності із просторовою будовою молекул отрут;
•    дослідження залежності активності ксенобіотиків від щільності електричних зарядів окремих частин молекул.
У самому загальному випадку ксенобіотики за типом поводження в біофазах можна розділити на три групи:
•    Інертні сполуки  – не піддаючись  біотрансформації, виділяються в не-змінному вигляді – як правило мають неспецифічну дію, основною ри-сою якої є пригнічення всіх функцій організму. Цю дію називають наркотичною, фізичною, структурно-неспецифічною, неелектролітною.
•    Багато речовин мають специфічну дію, що є результатом реакцій отрути з певними компонентами біологічних структур. Специфічно діючі речовини, як правило, належать до тієї групи, що зазнає перетворень в організмі. Однак, відомі і такі, які важко перетворюються і виводяться в основному в незміненому вигляді.
•    Найчастіше має місце сполучення неелектролітної  і специфічної дії. Неелектролітна дія є одним з найбільш універсальних біологічних ефектів. Якщо біологічна активність ксенобіотика невелика, неелектролітна дія проявляється у першу чергу, а потім уже проявляється деяка специфічна дія. Але для сильнодіючих отрут ця властивість може не виявитися взагалі.
    Зв'язок структури і біоефекту спочатку був вивчений на прикладі рядів речовин з неспецифічними (наркотичними) властивостями. Відповідно до правила розгалуження ланцюгів - нормальні вуглеводні  радикали мають більш виражений токсичний ефект у порівнянні з розгалуженими ізомерами, це зокрема стосується спиртів. Крім того циклічні вуглеводні токсичніші за лінійні (циклопропан та інш.). Підвищення розчинності за рахунок введення ОН - груп токсичний ефект знижує. Вуглеводні токсичніші, ніж відповідні спирти
Введення галогенів в органічні молекули підсилює їх отруйність, особливо в лінійних ланцюгах, у порівнянні з циклічними, для галогенопохідних  характерна поява специфічних отрут, які діють на органи паренхіми,  виявляють подразнюючу дію та інш.
Введення галогенів підсилює неелектролітну дію і токсичність зростає у ряду F < Cl < B r < J.
Введення нітро-, нітрозо-, аміногруп, ацетилювання, карбоксилювання різко змінює токсичний ефект відповідних похідних.
Особливо високою токсичністю вирізняються нітроароматичні і аміноароматичні сполуки: нітробензол, динітробензол, анілін, толуїдини, ксилідини.
Загальний характер токсичної дії нітро- та аміносполук залежить від подібності їх біотрансформації  в організмі. Ароматичні сполуки в процесі метаболізму утворюють хіноїдні структури. А при переході від моно- до дінітроанілінів різко зростає кумулятивний ефект і замість гемо- і гепатотоксичного ефекту, проявляються процеси роз'єднання окиснювання і фосфорилювання, пригнічення тканинного дихання.                               
 Карбоксилювання і ацетилювання різко знижують токсичність, тому що підсилюється полярність і, отже, гідрофільність молекул, а це перешкоджає нагромадженню речовини в клітині.
Відомо також, що перші члени багатьох гомологічних рядів значно токсичніші порівняно з  наступними членами ряду: форміатна кислота, формальдегід, метанол значно токсичніші від  оцтової кислоти, ацетальдегіду, етанолу.
Наявність кратних зв'язків підсилює хімічну активність органічних сполук, тим сильніше, чим більше ненасиченість, тому зростає отруйність. Хоча відомі  групи речовин, що  є виключенням з цього правила - хлорзаміщені вуглеводні з кратними зв'язками мають низьку гепатотоксичність.
Просторова ізомерія органічних сполук, пов'язана з положенням радикалів, що заміщують, також впливає. Токсичність зменшується в ряді пара > мета > орто - ізомери. Відмінності у біоактивності мають і оптичні ізомери. Симетричні ізомери більш токсичні, ніж асиметричні. Так для хлоретанів у такому випадку показник токсичності змінюється в 2 рази.

Правило Річардсона.

Річардсон (1869) на прикладі спиртів аліфатичного ряду встановив, що їх наркотична дія зростає в гомологічному ряду (інакше: із збільшенням молекулярної маси). Згодом виявилося, що правило Річардсона справедливе  для багатьох інших гомологічних рядів: вуглеводнів, хлорзаміщенних, циклопарафінів, кетонів, ефірів тощо. Найчастіше співвідношення в токсичності між двома сусідніми гомологами 3:1, воно може змінюватися для різних рядів, але все ж таки можливий простий  математичний опис закономірностей токсичної дії гомологів, у тому числі: вуглецевий скелет, коефіцієнти розподілення між двома рідкими фазами, поверхнева активність, адсорбція. Однак правило Річардсона має обмежений характер: наркотична дія спочатку зростає по гомологічному ряду, а потім убуває, що спричиняється зниженням розчинності, яка падає швидше, ніж наростає ступінь наркотичної дії. Це свідчить про близькість наркотичної і насичуючої дії.
Інше відхилення від правила Річардсона пов'язане з аномально високою активністю перших членів гомологічного ряду і класичний приклад цього - метанол.
Правило Річардсона виявилося справедливим і для інших токсичних ефектів, відмінних від наркотичного. Так гемолітична і бактерицидна дії зростають. Однак сила гемолізу приблизно в 1000 разів менша, ніж наркотична дія, тому навіть при гострих отруєннях неелектролітами гемоліз не спостерігається.
Подібним чином зростає подразнююча дія парів, а також здатність викликати набряки слизових, так наприклад, для одноосновних жирних кислот С1 – С6 і для альдегідів С1 - С10.

Квантово-механічні уявлення

Неорганічні речовини

Для розуміння зв'язку токсичності неорганічних сполук з їх будовою і фізико-хімічними властивостями особливе значення має розвиток квантово-механічних моделей характеру  хімічної взаємодії. Однак існуюча проблема – це бази даних, хоча заманливо застосовувати такі моделі для вивчення механізмів біологічної дії неорганічних речовин.
Неорганічні речовини, потрапляючи у внутрішнє середовище організму, дисоціюють на іони, які взаємодіють із компонентами клітин і тканин. Токсичність неорганічних сполук  у цьому випадку визначається токсичністю іонів. Як правило іони в різних ступенях окислювання токсичні не однаковою мірою, найчастіше один із ступенів окислення виявляється більш токсичним. Для прояву токсичності металами може мати велике значення їх здатність до комплексоутворення.
Загальна тенденція: чим більшу активність виявляє елемент у хімічному відношенні, тим більше він токсичний для організму.
У прогнозуванні біологічної дії речовин за зміною хімічної структури можна виділити три напрямки:
•    прогнозування біоактивності речовин на основі розрахунку констант, що характеризують гідрофобні, електронні і стеричні  властивості речовини (метод Ханча);
•    прогнозування біологічної активності речовин на основі адитивних моделей (метод Фрі-Вільсона);
•    використання квантово-хімічних розрахунків для прогнозування.

Метод Ханча

 Для вивчення кількісних залежностей «хімічна структура – біологічна активність» найчастіше застосовується метод Ханча. Тут дуже важливе значення має рівняння Гамета, що описує величину електронних впливів замісників на швидкість хімічних реакцій для споріднених сполук. У цьому рівнянні є важлива константа σ – яка характеризує саме внесок електронних впливів замісників. Крім того Taфт запропонував метод розрахунку стеричної константи ES – яка являє собою кількісну міру загального просторового впливу замісника на швидкість хімічних реакцій.
Ханч показав, що біологічна активність, у межах близьких за структурою біологічних речовин, визначається сумою гідрофобних + електронних + стеричних ефектів молекул. У наш час описано 2000 залежностей «хімічна структура - біоактивність».
Метод Ханча дає можливість з великою точністю прогнозувати токсичну дію органічних речовин і такі види біологічних ефектів, як антимікробна активність хімічних препаратів та антибіотиків, фунгіцидна, пестицидна, гербіцидна активність різних органічних сполук. Особливий інтерес – це  прогнозування канцерогенності речовин за методом Ханча.
У загальному випадку залежність біологічної активності речовин від хімімічної структури можна представити рівнянням:

              – lg C = –k1(lg P2) + k2(lg P) + k3σ + k4ES + k5,

де: С - молярна концентрація, що викликає певну величину відповідної біологічної реакції; Р - коефіцієнт розподілення  октанол/вода; σ - електронна константа Гамета – Тафта; Es - стерична константа Тафта.
Замість коефіцієнтів Р, можуть використовуватися константи гідрофобності Ханча:
                                        π = lg PX – lg PH ,

де: РХ – коефіцієнт розподілення октанол/вода для заміщеного гомолога; РН – те ж для незаміщеного гомолога.
    Тоді  π  характеризує внесок замісника у величину коефіцієнта розподілу.
Метод Ханча дозволяє також точно прогнозувати властивості  теоретично можливих сполук.

 Метод Фрі-Вільсона.

Метод припускає, що внесок від замісників у складі структурних аналогів є сумарним від ефектів кожної одиниці, що заміщує і загальну біологічну активність хімічної речовини можна розрахувати по рівнянню:

                                 Ai = μ + Σ ai∙ xi ,

де: Ai – активність кожної сполуки серії; μ - загальна середня активність або внесок у сумарну активність незмінної частини молекули,; ai∙ xi – внесок кожного із замісників у положенні Х.
Значення констант розраховуються з вихідних даних за методом най-менших квадратів.
Емпіричні константи поєднують у собі ефекти таких важливих чинників,  як гідрофобність, стеричні і електронні властивості молекул. Тому вони можуть застосовуватися тільки для серії аналогів і не можуть застосовуватися для вивчення серії інших речовин, що відрізняються за типом біологічної дії.
Крім того, сам підхід до розрахунку констант ai∙ xi має цілий ряд обмежувальних вимог по мінімально достовірній кількості речовин, повторюваності положення замісників, тому метод Фрі-Вільсона застосовується обмежено.
Взагалі, якщо кількість речовин у досліджуваній групі перевищує 12, аналіз залежності «структура-активність» може проводитися тільки  методом Ханча.

Квантово-механічні методи

 Такі методи використані для прогнозування біологічної активності речовин, можна розділити на три основні групи:
•    Молекулярно-орбітальні розрахунки.
•    Визначення конформації молекул.
•    Розрахунок молекулярної конективності (здатності зв'язуватися).
Однак такі розрахунки дуже складні і вимагають величезних витрат  часу, існують значні практичні труднощі, такі методи широкого поширення сьогодні не мають.
Неможливо передбачити за хімічною структурою і ступінь канцерогенності  нової речовини. Прогнози можуть бути отримані тільки під час біологічних випробувань in vitro та in vivo. Сьогодні існують експресні і відносно недорогі методики, що дають результат з ймовірністю 97,2%.



30.08.2013 manyava 0

ТОП користувачів